COGRIMEN - metoda modelowania gruboziarnistego dużych układów biologicznych w ośrodkach ciągłych

Najważniejsze zrealizowane zadania

Celem projektu było skonstruowanie gruboziarnistej metody modelowania molekularnego w wodno-błonowych ośrodkach ciągłych z przeznaczeniem do wykonywania dynamiki molekularnej dużych układów biomolekuł a w szczególności do badania oddziaływania ligand peptydowy-białko błonowe, białko błonowe z białkiem pozabłonowym, oddziaływania białek w oligomerach błonowych, oraz do badania efektu zatłoczenia w błonach.

W skonstruowanej metodzie COGRIMEN zostało zaimplementowane pole siłowe do gruboziarnistej reprezentacji cząsteczek MARTINI oraz potencjał błonowy używany w metodzie IMM1. Dokonano wprowadzenia i kalibracji parametrów solwatacyjnych do pola siłowego metodą algorytmów genetycznych oraz przetestowano otrzymane zbiory parametrów dla układu kilkudziesięciu białek błonowych i pozabłonowych o znanych strukturach. Dłuższe symulacje rzędu dziesiątek mikrosekund przeprowadzono dla oligomerów bakteriorodopsyny i receptorów opioidowych oraz dla układów białko błonowe-białko pozabłonowe (kompleksy receptorów GPCR z trymerem białka G oraz z arestyną). Otrzymane wyniki wskazują na stabilność wszystkich tych kompleksów w modelowanym środowisku wodno-błonowym.

Została także wprowadzona możliwość lokalnej zmiany grubości błony komórkowej, centrowanej na każdym białku błonowym, aby lokalnie modyfikować grubość błony wokół białka. Efekt ten może być użyty do symulowania lokalnej deformacji grubości błony przez białko co sprzyja tworzeniu oligomerów i znajdowaniu właściwego interfejsu białko-białko. Zaimplementowano także model sferycznej błony do badania białek w liposomach oraz w większych układach takich jak endosomy i lizosomy. Układ sferycznej błony przetestowano dla białek błonowych w celu śledzenia dyfuzji tych białek w błonie oraz tworzenia oligomerów.

Znaczenie projektu

Użycie reprezentacji gruboziarnistej białek w ośrodkach ciągłych pozwala na wydłużenie czasów symulacji dynamiki molekularnej układów błonowych o kilka rzędów wielkości w porównaniu do symulacji pełnoatomowych w ośrodkach z wodą i błoną explicite. Pozwała również na zwiększenie liczby białek w układzie też o kilka rzędów wielkości, zamiast jednego lub dwu, do setek lub tysięcy w zależności od wielkości białka. Dotyczy to także układów sferycznych takich jak liposomy czy endosomy, bowiem zaimplementowane zostały sferyczne ośrodki ciągłe (Rys. 1). Metoda COGRIMEN może znaleźć zastosowanie do badania procesów tworzenia oligomerów białek i ich dynamiki w błonach komórkowych. Metoda ta ułatwia stosowanie dużej liczby białek w pojedynczej symulacji co umożliwia oszacowanie parametrów kinetycznych procesów związanych z oddziaływaniami białko-białko w błonie komórkowej a także wiązania ligandów peptydowych przez te białka, zatem może być także użyta do badania procesów sygnalizacji komórkowej.

Rys. 1. Implementacja błony płaskiej (A), błony sferycznej (B) oraz badany układ białek błonowych w błonie sferycznej (C).